1.歐盟GMP與我國現行GMP在非無菌藥品方麵的不同

在歐美國家，潔淨級別是對無菌藥品而言
，因此歐盟GMP對非無菌藥品類的管理相對寬鬆
，無環境檢測的強製規定，隻是提到生產區的設計應有適當的氣流

，並可能達到10萬級水平
，需定期做環境檢測.

我國現行GMP對非無菌藥品規定了10萬級和30萬級兩個級別，而新版GMP對非無菌藥品30萬級級別的要求可能將取消，全部按10萬級標準設計，並作靜態考核驗收。

2.歐盟GMP與我國現行GMP在無菌藥品方麵的不同要求.

歐盟對無菌藥品生產的管理較嚴
，歐盟GMP附錄1就是針對無菌藥品的生產而設立的，共有93條，現將其與我國現行GMP的不同之處作專門列舉。

2.1關於生產環境方麵

（1）歐盟GMP將無菌藥品生產所需的潔淨區分為4個級別：

A級為高風險操作區。如灌裝區，放置膠塞桶、敞口安瓿瓶
、敞口西林瓶的區域及無菌裝配/連接操作的區域
，通常用層流操作台（罩）來維護該區的環境狀態。層流係統在其工作區域必須均勻送風
，風速為0.36～0.54 m/s（指導值）。應有數據證明層流的狀態並須驗證
；

B級指無菌配製和灌裝A級區所處的背景區域；

C、D級指生產無菌產品過程中重要程度較次的清潔操作區。

（2）潔淨區的設計必須符合相應的“靜態”標準
，以達到“動態”的潔淨要求。“靜態”是指安裝已經完成並已運行
，但沒有操作人員在場的狀態。而“動態”是指生產設施按預定工藝模式運行並有規定數量的操作人員現場操作的狀態.

（3）生產操作全部結束
，操作人員撤離生產現場並經15～20 min（指導值）自淨後
，潔淨區應達到表中的“靜態”標準。藥品或敞開容器直接暴露環境微粒動態測試結果應達到表1中A級的標準。

（4）為了達到B

、C
、D級的要求，換氣次數應根據房間的大小、室內的設備和操作人員數決定。

2.2潔淨區的要求和限度應根據生產操作的性質來決定此潔淨區的要求和限度

，表2列出了各級區內示例性生產操作。

2.3微生物監測為了控製無菌操作區的生物狀況，應對微生物進行動態監測，監測方法有沉降碟法
、定量空氣采樣法和表麵取樣法等。2.4無菌藥品生產的專業技術
2.4.1隔ge離li操cao作zuo技ji術shu采cai用yong隔ge離li操cao作zuo技ji術shu能neng最zui大da限xian度du降jiang低di對dui操cao作zuo人ren員yuan的de影ying響xiang，並bing大da大da降jiang低di無wu菌jun生sheng產chan環huan境jing中zhong產chan品pin被bei微wei生sheng物wu汙wu染ran的de風feng險xian。隔ge離li操cao作zuo器qi和he傳chuan遞di裝zhuang置zhi的de設she計ji有you多duo種zhong形xing式shi。隔ge離li操cao作zuo器qi及ji其qi所suo處chu環huan境jing的de設she計ji，應ying能neng保bao證zheng相xiang應ying區qu域yu空kong氣qi的de質zhi量liang達da到dao設she定ding標biao準zhun。隔ge離li操cao作zuo器qi所suo采cai用yong的de材cai料liao在zai某mou種zhong程cheng度du上shang易yi被bei穿chuan刺ci或huo易yi產chan生sheng滲shen漏lou。傳chuan輸shu裝zhuang置zhi可ke設she計ji成cheng單dan門men的de、shuangmende，shenzhikeyishitongmiejunshebeixiangliandequanmifengxitong。gelicaozuoqisuochuhuanjingdejibiequjueyutamendeshejijiqiyingyong。wujuncaozuodegelicaozuoqisuochuhuanjingdejibiezhishaoyingweiD級。

2.4.2“吹灌封”技術吹氣/灌裝/密封係統（簡稱“吹灌封”）是一套專用機械設備，從一個熱塑性顆粒吹製成容器到灌裝和密封，整個過程由一台全自動機器連續操作完成。用於無菌生產的“吹灌封”設備本身裝有A級空氣風淋裝置，操作人員在按A
、B級區要求著裝的條件下，該設備可以安裝在潔淨度至少為C級(ji)的(de)環(huan)境(jing)中(zhong)。在(zai)靜(jing)態(tai)條(tiao)件(jian)下(xia)，此(ci)環(huan)境(jing)微(wei)粒(li)和(he)微(wei)生(sheng)物(wu)均(jun)應(ying)達(da)到(dao)標(biao)準(zhun)
，在(zai)動(dong)態(tai)條(tiao)件(jian)下(xia)，此(ci)環(huan)境(jing)的(de)微(wei)生(sheng)物(wu)應(ying)達(da)到(dao)標(biao)準(zhun)。而(er)用(yong)於(yu)生(sheng)產(chan)最(zui)終(zhong)滅(mie)菌(jun)產(chan)品(pin)的(de)“吹灌封”設備至少應安裝在D級環境中。

2.5最終滅菌產品原料和大多數產品的準備
、配製至少應在D級區進行，以降低粒子和微生物汙染的風險，並與過濾及滅菌操作的要求相適應。微生物汙染風險比較高時，如容易長菌的產品、配製後要等相當長時間方可滅菌的產品或因故主要不在密閉容器內進行配製操作的產品，配製必須在C級環境中進行。最終滅菌產品的灌裝應至少在C級區進行。當產品受環境汙染的風險比較大時，例如灌裝速度慢或容器是廣口瓶、或產品須暴露數秒鍾方可壓塞
，這些都必須在C級區內局部A級條件下灌封。軟膏
、霜劑
、懸濁液以及乳劑一般應在C級區配製和灌封，然後作最終滅菌.

2.6無菌製備清洗後的物料應當至少在D級區處理。除在配製後須滅菌或除菌過濾的產品外，無菌原料、物料的處理應在B級區內局部A級的條件下進行。在生產加工過程中須無菌過濾的藥液必須在C級區內配製；配製後不作除菌過濾的產品
，藥液的配製應在B級區內局部A級的條件下進行。無菌製備的產品
，其處理和灌裝必須在B級區內局部A級的條件下進行。

2.7人員除了已規定的人員教育及衛生總體要求外，歐盟GMP還有具體要求，如各潔淨區的著裝要求說明如下：

（1）D級區。應將頭發、胡須等相關部位遮蓋，應穿普通的工作服和合適的鞋子或鞋套。應采取適當措施，以避免將潔淨區外的汙染引入本區。

（2）C級區。必須將頭發、胡須等相關部位遮蓋，應穿手腕處可收緊的連體服或衣褲分開的工作服
，並穿適當的鞋或鞋套。這類服裝應不脫落纖維或微粒。

（3）A、B級ji區qu。應ying當dang用yong頭tou罩zhao將jiang頭tou發fa以yi及ji胡hu須xu等deng相xiang關guan部bu位wei全quan部bu遮zhe蓋gai住zhu
，頭tou罩zhao應ying塞sai進jin衣yi領ling內nei

，應ying戴dai口kou罩zhao以yi防fang散san發fa液ye滴di。應ying戴dai經jing滅mie菌jun且qie未wei上shang滑hua石shi粉fen的de橡xiang膠jiao或huo塑su料liao手shou套tao，穿chuan經jing滅mie菌jun或huo消xiao毒du的de腳jiao套tao，褲ku管guan應ying當dang塞sai進jin腳jiao套tao內nei，袖xiu口kou應ying塞sai進jin手shou套tao內nei。同tong時shi，著zhe裝zhuang應ying不bu脫tuo落luo纖xian維wei或huo粒li子zi，並bing能neng滯zhi留liu身shen體ti散san發fa的de粒li子zi。

2.8廠房除已知總體要求外，還明確：

（1）吊頂應作密封處理，防止來自上方的汙染；

（2）無菌生產的A
、B級區內禁止設置水池與地漏。在其它潔淨區內，機器設備或水池與地漏不應直接相連。潔淨要求較低區域的地漏應設水封，防止倒流
；

（3）應設送風故障報警係統。

2.9衛生

應監測消毒劑和清潔劑的微生物汙染狀況，稀釋液應存放在事先清潔過的容器內，存放期不得超過規定期限（經滅菌的除外）。A級和B級區應使用無菌的消毒劑和清潔劑。潔淨區的熏蒸有助於降低死角的微生物汙染。

2.10滅菌

歐盟GMP非常重視無菌藥品生產的最關鍵工序，附則1中有係統闡述：

（1）所suo有you的de滅mie菌jun工gong藝yi都dou應ying驗yan證zheng。特te別bie注zhu意yi那na些xie在zai現xian行xing歐ou洲zhou藥yao典dian中zhong沒mei有you收shou載zai的de滅mie菌jun方fang法fa或huo者zhe被bei滅mie菌jun產chan品pin不bu是shi一yi種zhong簡jian單dan的de水shui溶rong液ye或huo油you溶rong液ye時shi所suo采cai用yong的de滅mie菌jun方fang法fa。可ke能neng條tiao件jian下xia
，應ying盡jin量liang采cai用yong熱re力li滅mie菌jun法fa。任ren何he情qing況kuang下xia
，所suo采cai用yong的de滅mie菌jun工gong藝yi必bi須xu同tong時shi獲huo得de注zhu冊ce和he安an監jian這zhe兩liang個ge部bu門men的de認ren可ke。

（2）任ren何he滅mie菌jun工gong藝yi在zai投tou入ru使shi用yong前qian
，都dou必bi須xu通tong過guo物wu理li檢jian測ce手shou段duan和he必bi要yao時shi的de生sheng物wu指zhi示shi劑ji試shi驗yan，來lai驗yan證zheng其qi對dui產chan品pin的de適shi用yong性xing及ji滅mie菌jun效xiao果guo

，即ji每mei種zhong被bei滅mie菌jun品pin的de所suo有you部bu位wei有you無wu達da到dao設she定ding的de滅mie菌jun要yao求qiu。應ying對dui工gong藝yi的de有you效xiao性xing定ding期qi進jin行xing再zai驗yan證zheng（1年至少1次）。設備有重要變更後，應進行再驗證。應保存再驗證的結果和記錄

（3）應將生物指示劑作為滅菌監控的補充手段。應按供貨商的要求保存和使用生物指示劑，並通過陽性對照試驗來確認其質量。

（4）使用生物指示劑時，應采取嚴格措施
，防止由其所致的微生物汙染。同時，歐盟GMP共記載了熱力滅菌、濕熱滅菌、幹熱滅菌、輻射滅菌
、環氧乙烷滅菌

、非最終滅菌藥品的除菌過濾，並明確對環氧乙烷滅菌方法提出“隻有在其他滅菌方法不能采用時方可采用本法。對輻射滅菌方法提出紫外光照射
，通常並不是一種可行的滅菌方法。

2.11無菌產品的最終處理

無菌灌裝的抗生素瓶在完成軋蓋前
，尚未形成完整的密封係統。因此，應在A級ji保bao護hu下xia直zhi到dao完wan成cheng軋zha蓋gai。由you於yu抗kang生sheng素su瓶ping的de軋zha蓋gai會hui產chan生sheng大da量liang的de非fei活huo性xing微wei粒li

，因yin此ci，軋zha蓋gai機ji應ying有you單dan獨du房fang間jian並bing有you適shi當dang的de排pai風feng。軋zha蓋gai間jian在zai動dong態tai條tiao件jian下xia可ke能neng達da不bu到daoA級的標準
，但其微生物指標應符合規定標準。

3.應對歐盟GMP的探討

筆者將自己所了解的歐盟GMP（主要是針對無菌藥品的附錄1）的一些要求羅列於此
，從中可以看出其與我國現行GMP之間的差異。從宏觀來說，我國現行的GMP主要是著重於靜態控製，而歐盟GMP著(zhe)重(zhong)於(yu)動(dong)靜(jing)態(tai)控(kong)製(zhi)的(de)結(jie)合(he)。要(yao)做(zuo)到(dao)動(dong)靜(jing)態(tai)控(kong)製(zhi)相(xiang)結(jie)合(he)，對(dui)我(wo)國(guo)現(xian)行(xing)藥(yao)品(pin)生(sheng)產(chan)現(xian)狀(zhuang)不(bu)僅(jin)是(shi)一(yi)次(ci)全(quan)新(xin)挑(tiao)戰(zhan)也(ye)是(shi)一(yi)次(ci)革(ge)命(ming)
，筆(bi)者(zhe)試(shi)從(cong)下(xia)麵(mian)幾(ji)個(ge)方(fang)麵(mian)來(lai)探(tan)討(tao)可(ke)行(xing)的(de)著(zhe)手(shou)點(dian)：

3.1關於淨化級別

對於無菌藥品的生產環境淨化級別
，歐盟要求分A、B
、C、D級。其中：

（1）A級即100層流級；

（2）B級是動態要求的萬級，相當於靜態的千級，按動態、靜態控製結合
，按具體要求設置；

（3）C、D級按需要設置，相當於現行萬級（非無菌萬級）或10萬級。這樣來看，C
、D級與現行處理方式差異不大
，但如何設置A、B級呢？A級雖是百級層流
，但根據筆者所知

，國外認證時需做煙霧探測，對層流的邊界層的組織處理也是一個課題。按國外同行的經驗，B級區需按房間內設備發塵量和進入人員數進行具體計算才能得出換氣次數
，歐盟GMPmeiyoujutidehuanqicishucankaozhi，yaoanmeigefangjianfenbiejisuanhuanqicishu。jianyuci，womenyingyouyishidishoujiyixiehuanqicishuyuquyukongqizhiliangdeduiyingshuju，zheyangcainengyuxianjisuanchudabiaodekongqijinghuaxitong。youyuhuanqicishushiweichishengchanqujiejingdudezhuyaoshouduan，erhuanqicishuyouzhijieyushengchandenenghaojichengbenguagou
，quedingheshidehuanqishushijinghuashejideguanjian。

3.2關於設備

3.2.1關於隔離操作與“吹灌封”技術的看法此前，我國GMPweishejiyouguangelicaozuojishudegainian，yinciyixieshijicaozuodegongkuanganpaiyebutong，tongshizaishebeishangdekongbaiyerangyixieteshucaozuodeshejianpaichengweiwenti。zhiyaoshebeigelihuajishuchangyouyixiafangfa：手套式操作、封密倉、快速交換傳遞口
、充氣式密封、空氣鎖、裝袋進出、管路密封輸送
、jixieshoudengzidongkongzhizhuangzhi。zhiyaoshebeigelihuashejiyongyuanbuyaowangjigelizhuangzhizhishiyidaojianlizaishebeiyurenzhijiandewulipingzhang

，ruozaishejideshihoumeiyouchongfenkaolvgongyiliuchengdehua，nameqikenengbianchengzuaishebeiyunxingdezhangai。erzhiyaojixiegelihuashejiyinggaiyibianyucaozuoyuweihu、且qie不bu需xu破po壞huai設she備bei工gong藝yi的de整zheng體ti性xing為wei目mu的de
，宗zong旨zhi便bian是shi設she備bei能neng依yi靠kao屏ping障zhang類lei隔ge離li係xi統tong在zai兩liang個ge不bu同tong潔jie淨jing等deng級ji環huan境jing之zhi間jian進jin行xing隔ge離li，或huo者zhe通tong過guo係xi統tong將jiang人ren與yu實shi際ji生sheng產chan環huan境jing相xiang對dui隔ge離li開kai來lai。“吹灌封”技術在大容量注射劑中運用較多，近年歐美國家在塑料安瓿水針與滴眼劑中也有較多運用。由於我國GMP對此沒有具體規定，所以在以前的生產實踐中，藥廠大多按照設備供貨商提出的技術及環境要求和建議，再結合中國GMP對藥包材操作環境具體淨化的不同要求來實施，以致於國內“吹灌封”生產工藝良莠不一。同樣
，也由於我國GMP對此沒有具體規定
，使得在歐洲運用很廣的塑料安瓿水針這一劑型在我國卻沒能推廣。

3.2.2淨化級別與設備高的潔淨度的提出，必然對設備的密封性與發塵率提出新要求。原先的開放型設備進一步密閉，設備的清洗滅菌方法（特別是CIP/SIP）gengjianjiekekao，zhexiewentijiangshizhiyaoshebeirihounulidefangxiang，yeshitigaozhiyaoshebeijishushuipingdetujing。suizhexinbiaozhundeshishi，duizhiyaoshebeideyaoqiuyehuixiangyingtisheng。rukangshengsupingzhagaiji，anoumengfuze1的要求，應放在A級保護下。由於操作中不可避免會產生微粒，那麼如何減少對A級及背景環境的影響又是一個課題。又如固體製劑中的壓片機、膠囊充填機、粉碎機等易產生粉塵的設備如何做到相對密閉並內附真空捕集粉塵裝置.

4結語

本文介紹了歐盟GMP與我國現行GMP在工藝與設備方麵的一些不同之處，著重闡述了這些不同之處在無菌藥品方麵的表現，繼而探討了應對的著手點。據悉，新版GMP已經頒布並於2008年實施，它將大大提高我國製藥企業的生產質量管理水平，因此了解與熟悉歐盟GMP，對我國製藥生產與製藥裝備兩行業均有益，這也是本文的目的所在。